Adrénoleucodystrophie liée à l’X

Cause

L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (ALD, OMIM #300100) est une maladie métabolique péroxysomale lié à l’X associant une atteinte neurologique et surrénalienne. L’ALD résulte de variants pathogènes dans le gène ABCD1 et de la perte de fonction de la protéine ALD (une protéine transmembranaire peroxysomale) qui en découle. Cela conduit à une dégradation anormale et une accumulation d’acides gras à très longues chaînes dans le plasma et les tissus.

Le marqueur biochimique de la maladie est l’augmentation des acides gras à très longues chaînes dans le plasma. Les développements biochimiques dans l’ALD ont permis de mettre en évidence une accumulation d’une espèce particulière de phospholipide : le C26:0-lysophosphatidyl-CoA (C26:0-LysoPC). Le C26:0-LysoPC présente des performances analytiques comparables aux AGTLC pour les hommes mais meilleures pour le diagnostic des femmes.

Symptômes

L’ALD est la leucodystrophie génétique la plus fréquente chez les hommes de tous âges (incidence de 1/17,000). Les patients de sexe masculin affectés peuvent développer trois syndromes cliniques principaux, isolés ou associés, sans corrélation manifeste génotype-phénotype :

• L’adrénomyéloneuropathie (AMN), une myéloneuropathie à évolution lente qui débute entre 20 et 40 ans avec une pénétrance complète au-delà de 60 ans chez l’homme, et peut également survenir chez les femmes hétérozygotes.
• L’insuffisance surrénalienne, qui débute souvent dès l’enfance mais peut survenir à tout âge, et qui est présente chez 80% des sujets de sexe masculin.
• La forme cérébrale (CALD), une leucodystrophie inflammatoire à évolution rapide qui peut survenir à tout âge.49,50

La CALD est la manifestation la plus grave de l’ALD. Cette leucodystrophie se présente classiquement sous une forme insidieuse suivie d’une détérioration neurologique rapide pouvant conduire en quelques mois à quelques années à un décès prématuré. La CALD peut survenir dès l’enfance, apparaissant entre 3 et 12 ans et touchant 35 à 40 % des garçons.

Chez l’adulte, plus de 50 % des patients atteints d’AMN sont à risque de développer une CALD sur une période de 10 ans. Ainsi, la majorité des sujets de sexe masculin avec ALD développeront une CALD. Les formes cérébrales de l’adulte peuvent soit survenir d’emblée chez des hommes asymptomatiques sur le plan neurologique, mais présentant souvent une atteinte surrénalienne, soit chez des hommes présentant une AMN. L’atteinte démyélinisante cérébrale peut donc se manifester soit par une atteinte motrice et/ou cognitive inaugurale rapidement progressive, soit par une aggravation motrice ou une détérioration psychiatrique et/ou cognitive chez un patient AMN.

Chez un homme porteur d’un variant pathogène du gène ABCD1, les signes d’alerte devant notamment faire rechercher en urgence une forme cérébrale et donc réaliser une IRM en urgence sont (liste non exhaustive) :

• L’apparition de troubles du comportement, y compris un syndrome dépressif et des conduites addictives ;
• Un déclin cognitif pouvant débuter par des troubles dyséxécutifs avec difficultés professionnelles nouvelles et/ou retentissement dans la vie quotidienne noté par la famille ;
• Des troubles moteurs non évocateurs d’une AMN, en particulier un syndrome cérébelleux et/ou des manifestations extrapyramidales ;
• Une aggravation rapide de l’atteinte pyramidale, inhabituelle pour une AMN ;
• Des troubles auditifs ou visuels.

Traitement

Le traitement de référence de la CALD est la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) réalisée de préférence avec de la moelle osseuse. Si elle est réalisée suffisamment tôt, lorsque la démyélinisation cérébrale est minime et les symptômes cliniques minimes ou absents, la GCSH peut arrêter le processus de démyélinisation neuroinflammatoire, stabiliser la maladie neurologique et améliorer la survie à long terme avec une très bonne qualité de vie chez les garçons ou les hommes affectés. Contrairement aux enfants, un bénéfice clinique peut encore être observé chez les adultes présentant une charge lésionnelle modérée. Néanmoins, il est essentiel que tout garçon ou homme atteint d’ALD-X bénéficie d’un un suivi régulier par IRM cérébrale afin de détecter l’apparition de lésions cérébrales précoces – tous les 6 mois entre 2 et 12 ans, puis annuellement après 12 ans, sans limite d’âge chez l’adulte.

Malheureusement, de nombreux hommes atteints de CALD ne sont pas éligibles à la greffe de CSH en raison de leur âge (> 50 ans), de l’absence de donneur compatible ou de lésions des voies corticospinales qui progressent trop rapidement pour que la greffe puisse avoir un effet sur le cerveau. Une petite molécule appelée leriglitazone offre des perspectives thérapeutiques importantes chez les hommes atteints de CALD. En effet, dans un essai randomisé contrôlé en double aveugle chez 116 hommes présentant une AMN, la lériglitazone a permis une diminution significative d’apparition de formes cérébrales sur 2 ans comparativement au placebo. Nous venons de montrer dans une étude compassionnelle française que la lériglitazone semble arrêter la progression de la CALD et permettre une stabilisation clinique et radiologique chez des patients à un stade débutant et modéré de CALD. Une étude randomisée contrôlée est en cours aux Etats-Unis chez des hommes atteints de CALD et non éligibles à la GCSH.

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